脂肪組織でアロマターゼによって合成されるエストロゲンによる新しいリン代謝制御機構の可能性

【研究のポイント】
・脂肪組織特異的アロマターゼ遺伝子欠損マウスは石灰化異常を伴う骨量低下を呈する
・脂肪組織特異的アロマターゼ遺伝子欠損マウスは腎臓でのリン再吸収に異常を認め、血中リン濃度の低下を認めた
・アロマターゼ遺伝子欠損により脂肪組織から何らかの因子が分泌され、腎臓でのリン代謝を制御し骨代謝を制御している可能性が示唆された

【研究の概要】
脂肪組織はステロイドホルモンの貯蔵庫とされることから、テストステロンを17βエストラジオールに変換する酵素であるアロマターゼに着目し、脂肪組織特異的なアロマターゼ遺伝子欠損マウスの解析を実施した。その結果、雄マウスにおいて、石灰化異常を伴う骨量減少を認めた。このマウスは、リン代謝異常を認め、腎臓の近位尿細管におけるリン再吸収に異常を認めた。従って、アロマターゼ遺伝子欠損により脂肪組織から何らかの因子が分泌され、腎臓に作用して骨代謝を制御している可能性が示された。

CYP19A1の機能喪失変異を有する男性患者では骨量減少が認められることから、アロマターゼは骨量の維持に寄与していると考えられる。また、アロマターゼ阻害剤による治療は、男性及び閉経後の女性においても骨量減少を引き起こす。このことは、男性におけるテストステロンの同化作用の一部が、生殖腺以外の組織でアロマターゼによって生合成されるエストラジオール（E2）に依存していることを示唆している。しかし局所的に生合成されたE2が骨量の維持にどのように寄与しているかは、依然として不明であった。我々は、細胞種特異的アロマターゼ遺伝子欠損（KO）マウスを用いて、生殖腺以外の局所組織におけるアロマターゼの機能を解析した。骨芽細胞特異的アロマターゼKOマウスには骨の表現型が見られなかったため、我々はステロイドホルモンの貯蔵庫として知られる脂肪組織に着目し、脂肪組織特異的アロマターゼKO（Aro^ΔaP2）マウスの骨の表現型を解析した。生後16週齢の雄Aro^ΔaP2マウスは、対照群と比較して、脛骨及び大腿骨の特に海綿骨領域において、骨密度が有意に低かった。骨形態計測の結果、Aro^ΔaP2マウスでは石灰化異常の骨表現型が認められ、類骨の体積及び幅が増加し、破骨細胞の面積及び数が減少していた。さらに、Aro^ΔaP2マウスでは血清リン、腎リン再吸収及び血清FGF23が有意に低下しており、Aro^ΔaP2における骨石灰化異常の表現型は過剰なFGF23活性によるものではないことが示唆された。そこで、腎臓に局在するリン酸輸送体であるNaPi2a及びNaPi2cの発現を解析したところ、Aro^ΔaP2マウスでは腎臓の刷子縁膜小胞内のタンパク質レベルが低下していることが判明した。これらの結果は、脂肪細胞内のアロマターゼによって局所的に生合成されたエストロゲンが、NaPi2を介した腎臓でのリン酸再吸収の調節を通じて、骨量の維持に重要な役割を果たし得ることを示唆している。

参考 URL1: https://academic.oup.com/jbmr/article/41/3/324/8257523?login=true

論文情報

Aromatase in adipose tissue exerts an osteoprotective function in male mice via phosphate regulation.
Ikedo A, Yamashita M, Hoshino M, Okuno Y, Koike M, Uga M, Tanifuji K, Segawa H, Fukumoto S, Imai Y.
Journal of Bone and Mineral Research. 2026 Mar 2;41(3):324-335.
doi: 10.1093/jbmr/zjaf129.

助成金等

• 公益財団法人 武田科学振興財「医学系研究助成」
• JSPS 科研費　JP23689066, JP15H04961, JP19H03786, JP22H03203, JP19K18502, JP21K16688, JP22K09358

図表等

• 

  脂肪組織のアロマターゼは、腎臓におけるリン代謝を介して骨量を調節する

  Aro^ΔaP2マウスでは、脂肪組織におけるアロマターゼによるE2生合成が抑制され、その結果、腎臓のNaPi2タンパク質レベルを調節する脂肪由来の新規因子（群）の産生が抑制された可能性がある。これにより、腎臓でのリン再吸収が抑制され、血清リン濃度が低下した。その結果、Aro^ΔaP2マウスは骨石灰化異常の表現型を示した。

  credit : 池戸葵、今井祐記
  Usage Restriction : 使用許可を得てください